Фрида Кало родилась 6 июля 1907 года в Койоакане, пригороде Мехико (позднее она поменяла год рождения на 1910 — год Мексиканской революции). Её отцом был фотограф Гильермо Кало, родом из Германии. По широко распространённой версии, основанной на утверждениях Фриды, он был еврейского происхождения, однако, согласно позднейшему исследованию, он происходил из немецкой лютеранской семьи, корни которой отслеживаются до XVI века. Мать Фриды, Матильда Кальдерон, была мексиканкой с индейскими корнями. Фрида Кало была третьим ребёнком в семье. В 6 лет она перенесла полиомиелит, после болезни на всю жизнь осталась хромота, а её правая нога стала тоньше левой (что Кало всю жизнь скрывала под длинными юбками). Столь ранний опыт борьбы за право полноценной жизни закалил характер Фриды.

Фрида занималась боксом и другими видами спорта. В 15 лет она поступила в «Препараторию» (Национальную подготовительную школу), одну из лучших школ Мексики, с целью изучать медицину. Из 2000 учащихся в этой школе было всего 35 девушек. Фрида сразу же заработала авторитет, создав с восемью другими учащимися закрытую группу «Качучас». Её поведение часто называли эпатажным.

В Препаратории произошла её первая встреча с будущим мужем, известным мексиканским художником Диего Риверой, с 1921 по 1923 работавшим в Подготовительной школе над росписью «Созидание».

В возрасте восемнадцати лет 17 сентября 1925 года Фрида попала в тяжёлую аварию. Автобус, на котором она ехала, столкнулся с трамваем. Фрида получила серьёзные травмы: тройной перелом позвоночника (в поясничной области), перелом ключицы, сломанные рёбра, тройной перелом таза, одиннадцать переломов костей правой ноги, раздробленную и вывихнутую правую стопу, вывихнутое плечо. Кроме того, её живот и матка были проколоты металлическим перилом, что серьёзно повредило её репродуктивную функцию. Она год была прикована к кровати, а проблемы со здоровьем остались на всю жизнь. Впоследствии Фриде пришлось перенести несколько десятков операций, месяцами не выходя из больниц. Она, несмотря на горячее желание, так и не смогла стать матерью.

Именно после трагедии она впервые попросила у отца кисти и краски. Для Фриды сделали специальный подрамник, позволявший писать лёжа. Под балдахином кровати прикрепили большое зеркало, чтобы она могла видеть себя. Первой картиной был автопортрет, что навсегда определило основное направление творчества: «Я пишу себя, потому что много времени провожу в одиночестве и потому что являюсь той темой, которую знаю лучше всего».

В 1928 году вступила в Мексиканскую коммунистическую партию. В 1929 году Фрида Кало стала женой Диего Риверы. Ему было 43 года, ей — 22. Сближало двух художников не только искусство, но и общие политические убеждения — коммунистические. Их бурная совместная жизнь стала легендой. Спустя много лет Фрида говорила: «В моей жизни было две аварии: одна — когда автобус врезался в трамвай, другая — это Диего». В 1930-х годах Фрида какое-то время жила в США, где работал муж. Это вынужденное долгое пребывание за границей, в развитой индустриальной стране, заставило её острее чувствовать национальные различия.

С тех пор Фрида с особенной любовью относилась к народной мексиканской культуре, коллекционировала старинные произведения прикладного искусства, даже в повседневной жизни носила национальные костюмы.

Поездка в Париж в 1939, где Фрида стала сенсацией тематической выставки мексиканского искусства (одна из её картин была даже приобретена Лувром), ещё сильнее развила патриотическое чувство.

В 1937 году в доме Диего и Фриды ненадолго нашёл убежище советский революционный деятель Лев Троцкий; у них с Фридой завязался роман. Считается, что уехать от них его вынудило слишком явное увлечение темпераментной мексиканкой.

В 1940-е годы картины Фриды появляются на нескольких заметных выставках. В то же время обостряются её проблемы со здоровьем. Лекарства и наркотики, призванные уменьшить физические страдания, меняют её душевное состояние, что ярко отражается в Дневнике, ставшем культовым среди её поклонников.

В 1953 году состоялась её первая персональная выставка на родине. К тому времени Фрида уже не могла встать с постели, и на открытие выставки её принесли на больничной койке. Вскоре из-за начавшейся гангрены ей ампутировали правую ногу ниже колена.

Фрида Кало умерла 13 июля 1954 года от воспаления лёгких. Незадолго до смерти она оставила в своём дневнике последнюю запись: «Надеюсь, что уход будет удачным, и я больше не вернусь». Некоторые друзья Фриды Кало предполагали, она умерла от передозировки, и её смерть могла быть неслучайной. Тем не менее, доказательств этой версии не существует, вскрытие тела не проводилось.

Прощание с Фридой Кало проходило во Дворце изящных искусств. На церемонии помимо Диего Риверы присутствовал президент Мексики Ласаро Карденас и многие деятели искусств.

С 1955 года «Голубой дом» Фриды Кало стал музеем её памяти.